Advance Publication 臨床神経 2024;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001936 症例報告 小脳歯状核出血とともにパーキンソン病による静止時振戦が消失した後 Holmes 振戦が出現した 1 例 中村 匡宏* ,磯野 理,那須 徹也,日沼 雄二,中村 紀子 公益社団法人信和会京都民医連あすかい病院神経内科 要旨:症例は 71 歳男性.2 年前に発症した Hoehn-Yahr III 度のパーキンソン病患者.右上肢に 6~7 Hz の静止時振戦を認めていた. 突然のめまいで受診.頭部 CT で右小脳歯状核出血を認め,右上肢の静止時振戦は消失した.第 6 病日の頭部 MRI で右歯状核-赤 核-視床路の Waller 変性を認めた.発症 5 カ月頃より Holmes 振戦が右上肢に出現した.Holmes 振戦は L-dopa 増量で改善した.小 脳病変でのパーキンソン病による静止時振戦の消失と Holmes 振戦の発症の報告は稀であり,さらに歯状核-赤核-視床路の変性を 画像で捉えた報告はなく,その病態に小脳歯状核および歯状核-赤核-視床路の変性および黒質-線条体経路が関与したことが示 唆された. Key words:パーキンソン病による静止時振戦,小脳歯状核出血,歯状核-赤核-視床路 は,正常脳のコネクトームを用いて,36 症例の脳卒中による はじめに Holmes 振戦の病巣を‘lesion network mapping’ 12)で検討し,赤 パーキンソン病の三大徴候の一つである 4~7 Hz の静止時振 核,淡蒼球内節,視床(ventralis oralis posterior),視床枕,橋 戦は,筋強剛,動作緩慢と異なり,パーキンソン病の特質であ 延髄接合部,小脳の各部位が Holmes 振戦と関連していたと報 る線状体のドパミンの枯渇との関係は必ずしも明らかではな 告した. く1),ドパミン治療が振戦に影響を及ぼさないドパミン抵抗性 以上を踏まえ,今回我々は小脳歯状核出血後に歯状核-赤核 の振戦の存在 2)もよく知られている.最近 Dirkx ら3)はドパミ -視床路の Waller 変性を認め,パーキンソン病による静止時振 ンが視床中間腹側核(Vim 核)の抑制機構を賦活して,小脳- 戦が消失し,5 ヶ月後に Holmes 振戦が出現した症例について, 視床-皮質回路へのドパミン投射を変化させることで,静止時 小脳歯状核および歯状核-赤核-視床路病変からみた発症機序 振戦を軽減すると報告した.このようにパーキンソン病による について考察を加え報告する. 静止時振戦の発現には,ドパミンの枯渇により影響を受ける基 底核と,小脳-視床-皮質回路という他の振戦にも関わる二つ 症 例 の回路の相互作用がその発症メカニズムに関与していると考え 年齢・性別:71 歳男性 られている4). 主訴:めまい このパーキンソン病による静止時振戦の軽減・消失について 嘔吐 呂律が回らない 既往歴:高血圧. は,以前から視床病変5)を中心に脳卒中によるものが報告され 現病歴:2 年前より動作緩慢,右手関節の筋強剛,右上下肢 ている.小脳病変による報告も少数見られる6)7)が小脳のどの の 6~7 Hz の静止時振戦などが出現し,パーキンソン病と診断 部位が真の責任病巣となりうるのかは明らかではない. された.筋強剛は徐々に左上肢にも広がり,動作緩慢,前傾姿 一方,2~5 Hz の静止時,姿勢時,動作時に起こる緩やかな 勢が増強して,Hoehn-Yahr III 度となった.治療として L-dopa 振戦が Holmes により,病理学的検討を踏まえて小脳-赤核経 100 mg/日を内服していた.某日突然のめまいとともに嘔吐し, 8) 路の障害で起こると報告された .この緩やかな振戦は,様々 呂律が回らなくなった.当院を緊急受診し,頭部単純 CT にて, な部位の障害で起こり,病変部位により,赤核振戦,中脳振戦, 第 4 脳室穿破を伴う右小脳歯状核付近の出血を認め(Fig. 1A), 視床振戦などと呼ばれたが,Deuschl らはこれらをまとめて 他院脳神経外科に転院した.保存的治療で症状が安定したため, Holmes 振戦と名付けた . 第 9 病日当院に転院した. 9) Holmes 振戦の原因は,脳血管障害だけでなく,外傷など多岐 にわたり,障害は視床や中脳に主に認めるものの,障害部位も 様々で,不均質な疾患群で構成されている10).最近 Jousta ら11) 入院時身体所見:血圧 138/85 mmHg,脈拍 68 回/分,整.一 般内科学的所見に異常なし. 入院時神経所見:意識レベルは,JCS 0.脳神経は,眼球運 (Received October 16, 2023; Accepted November 11, 2023; Published online in J-STAGE on February 22, 2024) This article is available in Japanese with an abstract in English at www.jstage.jst.go.jp/browse/clinicalneurol. ©2024 Japanese Society of Neurology 症例報告 小脳歯状核出血とともにパーキンソン病による静止時振戦が消失した後 Holmes 振戦が出現した 1 例 Fig. 1 Time course of change on brain CT and MRI. A: Brain CT showed cerebellar hemorrhage of the right dentate nucleus (arrow). B, C, D, E: Brain MRI-diffusion-weighted imaging (DWI; axial, 1.5 T; TR, 2,903.7 ms; TE, 97.6 ms; b value = 1,000 sec/mm2) showed Wallerian degeneration of the dento-rubro-thalamic tract (arrowheads). Fig. 2 1 year and 5 months after right cerebellar hemorrhage. Electromyography (EMG) of the 2.4-Hz Holmes’ tremor in the right upper extremities. 動は制限なく,滑動性追従運動が可能だった.顔面は左右差が 入院経過:右小脳出血発症後,以前右上下肢に見られた 6~ なく,挺舌は良好だが,中等度の失調性構音障害を認めた. 7 Hz の静止時振戦は消失していた.退院後も右上下肢の振戦は 四肢では,上肢 Barré 試験は右が回内下垂,左は正常で,下 出現せず右小脳性運動失調は持続した.発症 5 カ月頃より徐々 肢 Mingazzini 試験は右がごく軽度下垂した.筋緊張は右上下肢 に 2~3 Hz 前後の Holmes 振戦(Fig. 2)を右上下肢に認めるよ で低下し,左手関節は中等度の歯車様筋強剛を認めたが,振戦 うになり,それ以後 Holmes 振戦は消えることなく持続した. は静止時,姿勢時,動作時とも認めなかった.指鼻試験にて右 (Fahn-Tolosa-Marin scale(F-T-M scale)静止時-姿勢時-動作 上肢の測定過少,膝踵試験で右下肢のオーバーシュートを認め, 時 上肢 2-2-3)その後 L-dopa 300 mg/日に増量し,F-T-M scale 手回内回外運動では,右上肢は肘固定が不十分で反復拮抗運動 は上肢が 1-1-1 まで改善した. の障害を認める一方,左上肢には強いすくみを認めた.四肢体 幹の感覚に異常はなかった.腱反射は左右差なくほぼ正常で, 考 察 脳卒中などによるパーキンソン病による静止時振戦消失の報告 Babinski 徴候は両側陽性だった. 入院時検査:来院時採血,心電図,胸部 X-P で特記すべき異 常はなかった. 例について パーキンソン病による静止時振戦は 1890 年頃からその治療 第 1 病日の頭部 CT で,右小脳歯状核内側部出血と第 4 脳室 穿破を認めた(Fig. 1A). について関心がもたれていたが,手術治療で改善することを初 めて報告したのは Cooper ら13)であった.彼らは前脈絡叢動脈 第 6 病日の頭部 MRI 拡散強調画像で高信号を呈する早期 の結紮(による淡蒼球梗塞)で,振戦や固縮が改善することを Waller 変性所見を歯状核-赤核-視床路に認めた(Fig. 1B~E). 報告した.そして,その報告を契機にパーキンソン病による静 2 臨床神経学 Advance Publication 症例報告 小脳歯状核出血とともにパーキンソン病による静止時振戦が消失した後 Holmes 振戦が出現した 1 例 Table 1 First author and year of publication Patient’s age Case reports of Holmes’ tremor due to cerebellar lesions. Cerebellar lesion Holmes’ tremor Parkinsonian tremor HT/PD onset DA response DBS Deuschl 1999 59 Hemicerebellar resection (tumor) Ipsilateral Contralateral + 17 yr/17 yr + ND Kim 2009 81 Unilateral multiple cerebellar infarction Ipsilateral (Ipsilateral) +→− 11 d/−2 yr + ND Brittain 2011 36 Unilateral whole cerebellar infarction (including brain stem) Ipsilateral − 4m − + VOP/ZI Avila 2017 82 Cerebral multiple infarction (pons, medulla oblongata, subcortical cerebellum, contralateral near thalamic Vim nucleus, contralateral posterior lobe lesion) Ipsilateral Contralateral + 25 yr/25 yr + ND Our Case 71 Cerebellar dentate hemorrhage Ipsilateral (Ipsilateral) +→− 5 m/2 yr + ND yr: year. m: month. d: day. ND: not done. VOP/ZI: ventro-oralis posterior (Vop) nuclus/zona incerta. DBS: deep brain stimulation. 止時振戦に対する定位脳手術,視床冷凍凝固術などが開発され, 質回路が振戦の強弱を調整する(明るさを調節する調光器 その後の脳深部刺激療法(deep brain stimulation,以下 DBS と dimmer に相当)‘dimmer-switch theory’が提唱された4).その後 略記)による淡蒼球内節 GPi 核や視床 Vim 核,視床下核 STN 核 の研究において振戦の振幅の変動に小脳-視床-皮質回路の活 の深部刺激術へと発展して行った. 動が関連し,振戦の発症に基底核の活動が関与することが判明 外科治療とは別に,Fernandez が視床-視床下核の血腫で, してこの説は支持された 3)17).しかし振戦の引き金や律動を生 Dubois ら ,Stefan ら ,Horn ら が視床 Vim 核を含む脳梗塞 み出す責任部位は未だ明らかではない18).現在では単一のペー で対側のパーキンソン病による静止時振戦の消失を報告するな スメーカーの存在よりむしろ,分散型ネットワークによって振 ど,Cooper ら の前脈絡叢動脈梗塞以外にも,視床・基底核 戦の律動が生み出されると考えられている19).すなわち,基底 の脳血管障害によってもパーキンソン病による静止時振戦が消 核および小脳-視床-皮質ネットワークのいくつかの分散した 失することが報告されてきた. Node がペースメーカーとして機能する19). 14) 15) 16) 13) 5) また小脳においては,Rivest ら は広範な左小脳梗塞で同側 本症例では小脳出血により小脳歯状核と視床 Vim 核への伝導 パーキンソン病による静止時振戦が消失した症例を報告した. 路が遮断され,振戦の振幅が障害されたか,あるいは分散型ネッ Kim ら7)は左小脳半球の多発梗塞で,同側のパーキンソン病に トワークとしてのペースメーカー機能が失われ,振戦が消失し よる静止時振戦が消失し,約 10 日後に,同側に Holmes 振戦が たと考えられる. 6) 出現した症例を報告した.このように,広範囲あるいは,多発 する一側の小脳病変においても,同側のパーキンソン病による 静止時振戦は消失する.しかし,以上の 2 報告からは,その責 任部位を特定できない. Holmes 振戦について Holmes 振戦は様々な部位が関与する不均質な疾患群であ る10).これまでの小脳病変で Holmes 振戦を発症した症例は我々 本報告例は小脳歯状核に限局した出血性病変に加えて,頭部 が渉猟し得た限り 4 例である(Table 1).既報告例の Deuschl MRI 画像により,歯状核-赤核-視床路に早期の Waller 変性所 ら20),Brittain ら21)の小脳病変は小脳半球片側全域に及び,Kim 見を認めたことから,小脳歯状核病変あるいはその伝導路の変 ら7)は小脳散在性病変であり,Avila ら22)の症例は,小脳以外の 性,またはその両者が,振戦消失に影響を及ぼした可能性が高 部位にも病変が及んでいる.したがって,これら 4 症例から いと思われる. Holmes 振戦の小脳における責任病巣の局在を明らかにすること は困難である. 本症例のパーキンソン病による静止時振戦の消失機序について また Jousta ら11)のコネクトーム解析で,Holmes 振戦は小脳 パーキンソン病による静止時振戦の発症機序に関しては,小 病変では小脳皮質,小脳虫部,小脳 X 葉の結節を含むネット 脳-視床-皮質回路と基底核回路の二つの回路が関係して,そ ワークの障害で起こるとされるが,その解析に用いたのは Kim の相互作用で生ずると考えられている4).その説を元に基底核 ら 7)と Brittain ら 21)の 2 症例のみであり,前述した理由から, が振戦の発端となり(電灯のスイッチに相当),小脳-視床-皮 その 2 例がネットワークの特定に役立つとは思えない.むしろ 臨床神経学 Advance Publication 3 症例報告 小脳歯状核出血とともにパーキンソン病による静止時振戦が消失した後 Holmes 振戦が出現した 1 例 コネクトーム解析上重要な役割を果たすものは,当症例のよう in a patient with Parkinson’s disease following acute cerebellar な限局した病変であろう.当症例は限局した小脳歯状核出血と infarction. Mov Disord 2009;24:463-464. 歯状核-赤核-視床路の Waller 変性を認めたことから,歯状核 及び歯状核-赤核-視床路の障害が直接 Holmes 振戦の発現に 関与することが示されたといえる. また非常に興味深いことに,当症例と Deuschl ら 20),Kim ら7),Avila ら22)の症例はパーキンソン病を合併し,L-dopa が Holmes 振戦に有効であった.すなわち小脳病変を含む Holmes 振戦の 5 例中 4 例がパーキンソン病を合併していた.このこと は小脳経路(歯状核-赤核-視床路)と黒質-線条体経路の障 害が Holmes 振戦の発現に深く関わる可能性を示唆している. 一方で Brittan ら21)の症例では,パーキンソン病の合併がなく, L-dopa が無効であり,DBS が有効であった.Holmes 振戦の疾 患の不均質性から,Brittain らの症例は他のネットワークの障害 が Holmes 振戦の発症に関係したのかも知れない.実際 Jousta ら11)は,Holmes 振戦の責任病変としてのネットワークの中に 淡蒼球内節は含めているものの,黒質-線条体経路は含めてい ない. 現在,Holmes 振戦の詳細な発症機序は明らかではない18)が, 本症例および文献例の検討から,少なくとも小脳病変を含む Holmes 振戦の発現に関しては,歯状核-赤核-視床経路と黒質 -線条体経路の障害が重要と考えられる. 文 8)Holmes G. On certain tremors in organic cerebral lesions. Brain 1904;27:327-375. 9)Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the movement disorder society on tremor. Ad hoc scientific committee. Mov Disord 1998;13(suppl 3):2-23. 10)Raina GB, Cersosimo MG, Folgar SS, et al. Holmes tremor: clinical description, lesion localization, and treatment in a series of 29 cases. Neurology 2016;86:931-938. 11)Jousta J, Shih LC, Fox MD, et al. Mapping Holmes tremor circuit using the human brain connectome. Ann Neurol 2019;86: 812-820. 12)Fox MD. Mapping symptoms to brain networks with the human connectome. N Engl J Med 2018;379:2237-2245. 13)Cooper IS. Surgical alleviation of parkinsonism: effect of occlusion of the anterior choroidal artery. J Am Geriatr Soc 1954;2:691-718. 14)Fernandez F. Thalamic lacune and contralateral hemiparkinsonism subsequently relieved by spontaneous thalamosubthalamic hematoma. Mov Disord 1995;10:116-117. 15)Dubois B, Pillon B, De Saxce H, et al. Disappearance of parkinsonian signs after spontaneous vascular ‘thalamotomy’. Arch Neurol 1986;43:815-817. 16)Stefan PC, Druschky A, Neundeorfer B. Disappearance of resting tremor after “stereotactic” thalamic stroke. Neurology 献 2003;61:1013-1014. 1)Pirker W. Correlation of dopamine transporter imaging with parkinsonian motor handicap: how close is it? Mov Disord 2003; 18:43-51. 2)Fishman PS. Paradoxical aspects of parkinsonian tremor. Mov Disord 2008;23:168-173. 3)Dirkx MF, den Ouden HE, Aarts E, et al. Dopamine controls Parkinson’s tremor by inhibiting the cerebellar thalamus. Brain 17)Dirkx MF, Zach H, van Nuland A, et al. Cerebral differences between dopamine-resistant and dopamine-responsive Parkinson’s tremor. Brain 2019;142:3144-3157. 18)Deuschl G, Becktepe JS, Dirkx MF, et al. The clinical and electrophysiological investigation of tremor. Clin Neurophysiol 2022;136:93-129. 19)Hallett M, de Haan W, Deco G, et al. Human brain connectivity: clinical applications for clinical neurophysiology. Clin Neurophysiol 2020;131:1621-1651. 2017;140:721-734. 4)Helmich RC, Hallett M, Deuschl G, et al. Cerebral causes and consequences of parkinsonian resting tremor: a tale of two 20)Deuschl G, Wilms H, Krack P, et al. Function of the cerebellum in parkinsonian rest tremor and Holmes’ tremor. Ann Neurol 1999;46:126-128. circuits? Brain 2012;135:3206-3226. 5)Horn A, Kipp L, Meola A, et al. Stroke mimicking thalamotomy. Cessation of tremor following ventrolateral thalamic ischemia. 21)Brittain JS, Jenkinson N, Holland P, et al. Development of Holmes’ tremor following hemicerebellar infarction. Mov Disord 2011;26:1957-1959. Neurology 2016;87:e208-209. 6)Rivest J, Quinn N, Gibbs J, et al. Unilateral abolition of extrapyramidal rigidity after ipsilateral cerebellar infarction. Mov 22)Avila A, Caballol N, Marti M. Simultaneous classical and Holmes’ tremor in Parkinson’s disease: involvement of the cerebellum. Can J Neurol Sci 2017;44:436-440. Disord 1990;5:328-330. 7)Kim DG, Koo YH, Kim OJ, et al. Development of Holmes’ tremor 謝辞:当文献をまとめるに当たって,画像を提供して下さいました京都第二赤十字病院 脳神経外科 村上 します. COI:著者全員に本論文に関連し,開示すべき COI 状態にある企業,組織,団体はいずれも有りません. *Corresponding author:中村匡宏 公益財団法人京都民医連あすかい病院〔〒 606-8226 4 京都市左京区田中飛鳥井町 89 番地〕 臨床神経学 Advance Publication 守先生に深謝いた 小脳歯状核出血とともにパーキンソン病による静止時振戦が消失した後 Holmes 振戦が出現した 1 例 症例報告 Resting tremor of Parkinson’s disease changing into Holmes’ tremor by cerebellar hemorrhage: an examination of the pathophysiological mechanism of tremor Masahiro Nakamura, M.D., Ph.D., Osamu Isono, M.D., Tetsuya Nasu, M.D., Yuji Hinuma, M.D., Ph.D. and Noriko Nakamura, M.D. Department of Neurology, Kyoto Min-iren Asukai Hospital Abstract: A 71-year-old male who suffered from Hoehn and Yahr stage III Parkinson’s disease with bradykinesia, rigidity and a 5-6-Hz tremor at rest in the right extremities was admitted to our hospital due to the sudden onset of vertigo. Right cerebellar hemorrhage was confirmed by CT. The patient’s resting tremor in the right extremities disappeared immediately following the cerebellar hemorrhage. Six days later, MRI showed Wallerian degeneration in the cerebello-rubro-thalamic tract. Approximately 5 months later, a 2-3-Hz Holmes’ tremor gradually appeared in the right upper extremity. This tremor was improved by increasing L-dopa doses. Case reports of the disappearance of Parkinson ’ s resting tremor and subsequent emergence of Holmes’ tremor due to cerebellar lesion are rare. Furthermore, the Wallerian degeneration of the cerebello-rubro-thalamic tract identified on MRI between tremors of the different frequencies is very rare. We hypothesize that the cause of the tremor frequency change was simultaneous damage to the nigro-striatal network and the cerebellothalamo-cerebral network. Key words: cerebellar hemorrhage, Parkinson’s disease, tremor Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 2024;00:000-000 doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001936 臨床神経学 Advance Publication 5